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来自 政策标准 2019-11-28 08:46 的文章
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浅谈药物相互作用

  合并用药在临床上非常普遍,随时带来的药物相互作用问题正逐渐引起人们的重视。

  

  当各种药物单独作用于人体,可产生各自的药理效应而多种药物联合应用时,由于它们的相互作用,可使药效加强或副作用减轻,也可使药效减弱或出现不应有的毒副作用,危害用药者。药物相互作用主要是探讨两种或多种药物不论通什么途径给予(相同或不同途径,同时或先后)在体内引起的联合效应。目前多数情况下只能探讨两种药物间的相互作用。药物相互作用,根据对治疗的影响,可分为有益的和有害的,上有一些属争议性的。有益的相互作用指联合用药是若得到治疗作用适度增强或副作用减轻的效果,此种相互作用是有益的。例如:利尿药氢氯噻嗪作为基础降压药与各种抗高血压药物配伍,均可起到增强降压疗效,减少用药剂量和不良反应,利尿消肿的作用。又如:阿托品和吗啡联用,可减轻后者所引起的平滑肌痉挛而加强阵痛作用等。不良的药物相互作用,例如:作用比较强的利尿药(如呋噻米,布美他尼)与氨基糖苷类抗生素配伍,则可造成听神经和肾功能的不可逆损害,这就是有害的药物相互作用。

  

  1药物在体外相互作用

  

  药物在体外的相互作用指的是在患者用药之前,药物作用间发生作用,使药性发生变化。物理配伍变化一般属于外观上的变化,如出现浑浊、沉淀、结晶等现象。化学作用产生一般表现在产生沉淀、产生气体、爆炸或燃烧等现象上,但也有许多药物的分解、取代、聚合加减等化学反应难以从外观看出来,配伍禁忌往往是物理与化学因素的相互影响而造成的其结果也必然影响到疗效。目前,药物治疗上广泛采用注射给药,而且常常多种注射液配伍在一起注射,由于多种因素就可产生注射液的配伍变化。下面以某些抗生素的药物相互作用以及配伍中稳定性考察说明此问题。

  

  1.1 第二代头胞菌素注射用头胞夫新钠(商品名有伏乐新、力复新)不能以碳酸氢钠溶液溶解,不可与其他抗生素在同一注射容器中给药。

  

  1.2 注射用头胞派酮钠舒巴坦钠(商品名有舒普深、铃兰新、优普同、新快欣、新瑞普欣)与阿米卡星、庆大霉素、苯海拉明、门冬酸氨美钾不能混合以免发生沉淀、与酸制剂、含胺、胺碱制剂配合发生沉淀,与碱性制剂配合使效价降低。

  

  1.3 第三代头胞菌素注射用头胞曲松钠,其静脉输液中加入红霉素、血管活性药物(间羟胺、去甲肾上腺素)、氯丙嗪、维生素B族、维生素C等时将出现浑浊,所以应单独给药。

  

  1.4 去甲万古霉素与许多药物产生沉淀反应,故其输液中不能添加其他药物。

  

  1.5 注射用头胞曲松钠与葡萄糖酸钙注射液在两种输液中的配伍稳定性考察的探讨:注射用头胞曲松钠与葡萄糖酸钙注射液在5%葡萄糖、0.9%氯化钠注射液中不稳定,均会出现白色结晶沉淀,随着葡萄糖酸钙注射液浓度的增大,生成结晶的时间增长,在较低浓度时,生成结晶的时间较短,在葡萄糖酸钙的浓度相同的情况下,头胞曲松钠与0.9%氯化钠注射液生成结晶的速度要比5%葡萄糖注射液的生成速度快,白色晶体经红外光谱检测和电感耦合等离子体原子发射光谱仪(ICP)检测是头胞曲松钠在0.5%葡萄糖和0.9%氯化钠中配伍后产生的一种新的钙盐,钙离子来源于葡萄糖酸钙结合的比例是1:1,鉴于这几种物质配伍的不稳定性,临床输液应避免这几种药物配伍使用。

  

  1.6 美罗培南(MEPM)是一种新型的碳青霉烯类抗生素,抗菌谱广,对各种β-内酰胺酶稳定,临床上用于难治性的重症感染,对MEPM与临床上常用的0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液配伍变化进行考察的讨论:MEPM在含糖注射液中随着时间延长、含量下降及颜色变深较明显,提示用0.9%氯化钠注射液较好,复方氯化钠注射液含0.03%氯化钙,在实验条件下,与MEPM配伍未见观察到浑浊或沉淀,4小时内MEPM含量也未见明显下降,考虑到MEPM针剂中含适量碳酸氢钠作为助溶剂,建议避免配伍为好。

  

  1.7 乳酸环丙沙星与多种药物有配伍禁忌如与氨苄西林稀释液混和3分钟后即可出现柱状透明结晶,与头胞派酮钠注射液合用和出现乳白色浑浊,与磷霉素钠配伍由于pH的改变而使环丙沙星出现沉淀,与庆大霉素、妥布霉素等也可产生物理配伍禁忌。乳酸钠环丙沙星与多西环素、普鲁卡胺、氨茶碱及细胞色素C的注射液有配伍禁忌。

  

  2 药效学相互作用

  

  一般说,作用性质相同药物的联合应用,可产生效应增强(相加、协同),作用性质相反药物的联合,其结果是药效减弱(拮抗)。因此可将药效学相互作用分成相加、协同、拮抗等3种情况:相加是指两种作用相同的药物联合应用而产生的效应相等或接近两药分别应用所产生的效应之和。协同又称增效,即两药联合应用所显示的效应明显超过两者之和,拮抗即降效,即两药联合应用所产生的效应小于单独应用一种药物的效应,它又分为竞争性拮抗作用和非竞争性拮抗作用,如:左旋多巴治疗震颤麻痹,它可通过学脑屏障,在中枢部位被多巴胺脱羧酶脱去羧基变为多巴胺而起作用,由于外周组织中也有大量多巴胺脱羧酶,使一部分左旋多巴在外周组织中被脱羧变成多巴胺,多巴胺不能通过血脑屏障,故不能发挥其抗震颤麻痹作用,多巴胺脱羧酶以VitB6作为辅酶,因此左旋多巴不宜与VitB6合用。药效学不良反应的例子还有:红霉素加阿司匹林,两者均有一定耳毒性,各自单独应用毒性不显著(阿司匹林可偶致耳鸣),联合应用则毒性增强,易致耳鸣,听觉减弱等。又如:氯丙嗪与肾上腺素,氯丙嗪有α-阻断作用,可改变肾上腺素的升压作用,使用氯丙嗪过量而致血压过低的患者,若误用肾上腺素升压,则反导致血压剧降。

  

  3 药物代谢动力学相互作用

  

  药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、四个阶段,其中代谢性相互作用发生率最高,临床意义也最为重要.一种药物的吸收、分布、代谢、排泄、清除速率等常可受联合应用的其他药物的影响而有所改变,因而使体内药量或血药浓度增减而致药效增加或减少,这就是药物代谢动力学的相互作用,这种相互作用可以是单向的,也可以是双向的,根据发生机制不同可进一步分为几个方面:

  

  3.1 影响药物吸收的相互作用:(1)加速或延缓胃排空:减慢排空速率有利于药物吸收,反之吸收减少,已知一些抗胆硷药(颠茄侵膏片等)可延缓排空,而甲氧普胺(胃复安)、多潘立酮(吗丁啉)等可促进空,故口服药物与上述两类药物配伍对其吸收会产生不同的结果;(2)影响药物与吸收部位的接触;(3)消化液分泌及其pH改变。

  

  3.2 影响药物与血浆蛋白结合的相互作用:药物与血浆蛋白亲和力的强弱是药物相互作用的重要因素,亲和力强的药物可以与亲和力弱的药物的药物竞争与血浆蛋白的结合,前者可以在结合部位置换后者,而使后者的游离型在血中浓度突然升高,效应增强,其作用与给药过量是一样的。在实际工作中,水合氯醛、阿司匹林、保泰松等有较强的蛋白结合能力,它们在与口服降糖药,口服抗凝药等联合应用,可使后面一些药物的未结合型者血浓度升高,应注意。

  

  3.3影响药物代谢的相互作用:药物代谢的主要场所是肝脏,肝脏进行生物转化依赖微粒体中的多种酶系,其中最重要的是细胞色素P450 混合功能氧化酶系统。细胞色素P450 混合功能氧化酶系统,可受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、饮酒等多种因素影响,尤其是药物,能够显著影响药酶的活性。诱导药酶活性增加、使其他药物或本身代谢加快、导致药效减弱的药物,称为药酶诱导剂。反之称为药酶抑制剂。药酶诱导剂有:、奥美拉唑、利福平、异烟肼、卡吗西平等。药酶抑制剂有:大环内脂类抗生素、喹诺酮类、磺胺类、抗病毒药物、唑类抗真菌类药物、H 2受体阻断剂,皮质激素及口服避孕药等。(1)大环内脂类抗生素为14—16员环的内脂化合物,14员的红霉素、克拉霉素与P450酶形成化合物作用最强,发生不良反应最严重;罗红霉素和16员环的交沙霉素、螺旋霉素等次之;最弱者为15员环的阿齐霉素和14员环的地红霉素等。克拉霉素还可抑制P450酶诱导的抗精神病药匹莫齐特的代谢,T1/2延长,QTc延长47%而致心脏毒性。(2)最严重的药物相互作用是在唑类药物使特非那丁、阿斯米唑、西沙必利的血药浓度升高,显著延长QTc间隙,致心脏毒性,甚至死亡。(3)还可使抗焦虑药物咪唑仑、等发生过度镇静;使环孢素和他克莫斯发生氮质血症;使HMG-CoA还原酶抑制剂发生横肌纹溶解;使甲泼尼松发生肾上腺功能抑制;使苯妥英那、奎尼丁发生中毒;使华法令发生出血;使一些钙离子通道阻滞剂发生心率加快、血管扩张以及血压过度下降;使磺酰脲类发生低血糖。

  

  综上所述,药物相互作用的研究既有重要的社会效益,又有可观的经济效益,作为临床医师和药师,对此必需给予密切关注,尽力把那些严重、甚至致死的相互作用减少到最低限度。

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